• MKT

면역항암제 지표(바이오마커)는 무엇이 있을까?



" 값비싼 면역항암제, 사람마다 다른 효과 "

면역항암제의 치료 반응을 예측하는 방법은?!

면역항암제 지표(PD-L1, TMB, MSI)


"[들어가기에 앞서] 면역항암제란?"


인체의 면역체계 강화를 통해 암 세포를 죽이는 방식으로 상대적으로 부작용이 적고 효과가 광범위하며 장기간 효과가 지속되는 3세대 항암제입니다.


>> "면역항암제"에 더 자세히 알아보기>>




"면역항암제 예측적 지표(바이오마커)는

어떤 것이 있을까?!"



01. PD-L1 (Programmed cell death-ligand 1)


암 세포가 면역반응을 회피하는 대표적인 방법으로 PD-L1을 발현하는 것입니다. PD-L1은 면역 세포가 비정상 세포와 구분할 수 있도록 정상 세포에서 발현되는 단백질입니다. 암 세포는 이 단백질을 발현함으로써 정상 세포인 것처럼 위장하여 우리 몸의 면역체계에서 벗어날 수 있습니다.


암 세포에서 PD-L1이 많이 발현되어 있다는 것은 많은 면역 세포가 비활성 상태임을 보여주는 지표이며 PD-L1 발현 정도를 확인하면 면역항암제의 반응률을 예측할 수 있습니다. PD-L1의 발현 정도는 면역조직화학 염색(IHC)으로 확인할 수 있으며 같은 암종의 환자라도 PD-L1이 높게 발현하고 있다면 그렇지 않은 환자보다 면역 항암 치료에 더 효과적일 수 있습니다.


현재 FDA에서 면역항암제 중 PD-의 적응증으로 PD-L1의 발현 정도를 포함하고 있어 가장 많이 검사하는 지표입니다.


조직에서 PD-L1 염색하여 나타낸 그림입니다.

A: IHC Negative

B: weak expression

C: moderate expression

D: strong expression





출처Cedrés,Susana,et al.PLoS One(2015)



02. MSI (Microsatellite Instability)

"현미부수체 불안정성"이라고 불리는 MSI는 특정 유전자가 아닌 단어 그대로 현미부수체가 불안정한 "상태"를 의미합니다. 복제가 잘못됐을 때 수정하는 유전자(Mismatch repair gene)에 문제가 생겨 돌연변이 빈도가 높아진 상태를 나타내는 지표입니다.


현미부수체는 유전체에 광범위하게 분포하고 있는 작은 단위의 DNA 조각으로 전체 유전체 중에서 30%를 차지하고 있다고 알려져 있습니다. 개개인에 따라 다른 형태를 가지고 있어 유전적 표지자의 역할을 하고 있습니다.

현미부수체 불안정성, 즉 MSI란

1) 복제가 잘못됐을 때 수정하는 유전자(Mismatch repair gene)가 유전적 변이 (Germline mutation)가 있을 경우

2) 전반적인 현미부수체에 돌연변이(Somatic mutation)가 일어나고

3) 결과적으로 DNA의 길이가 달라진 상태를 나타내는 지표


현미부수체 불안정성이 높은 경우, 즉 MSI-High일 경우는 암 세포의 지표인 Neoantigen을 많이 발현하고 이는 체내 면역체계에 문제가 생겼다고 알려줍니다. 이 때 면역항암제가 체내 면역활성화를 도와줍니다.

현미부수체 불안전성을 측정하기 위해서는 BAT25, BAT26 등과 같은 현미부수체 표지자를 이용할 수 있습니다. MSI 구분은 아래 그림과 같이 PCR 패턴을 암 세포 조직과 정상 조직과 비교하여 얼마나 다른 지로 판단합니다.


MSS(현미부수체 안정적인 상태) MSI-High(현미부수체 불안정한 상태)

A: 암 세포 조직, B: 정상 조직 A: 암 세포 조직, B: 정상 조직


암종마다 MSI 발현 정도가 다르고(아래그림) 여러 암종에서 면역항암제의 좋은 지표로 사용될 수 있습니다.

2017년 5월 키트루다(펨브롤리주맙, 머크) MSI-High인 고형암 환자에서 첫번째 적응증으로 FDA 승인을 받았고 다른 면역항암제 역시 MSI-High를 포함하도록 적응증을 늘려나가고 있습니다.

출처 J Korean Soc Coloproctol Vol. 20, No. 1, (2004)

Bergfors, Monica. "Evaluation of Microsatellite Instability Analysis as a Diagnostic Tool to Identify Lynch Syndrome in Endometrial Cancer Patients." (2014)

Le, Dung T., et al. Science (2017)



03. TMB (Tumor Mutation Burden)


현재 지표 중에서 가장 예측률이 높다고 알려진 TMB는 종양 내에 얼마나 많은 돌연변이가 발생했는지를 수치화한 것 입니다.


TMB = 돌연변이 개수/ 1Mb


아직까지 어느 정도의 수치가 TMB값이 크다, 작다고 표기할 수 있는 표준화된 정의가 없습니다. TMB값이 클 수록 많은 돌연변이의 수가 많다는 것을 의미하고 아래 그림과 같이 많은 변이는 다양한 Neoantigen을 많이 만들어 내어 TMB는 Neoantigen에 대한 대비 지표가 됩니다. 즉 TMB는 면역체계가 암을 더 잘 인식하도록 도와주는 것입니다.

high mutational burden(TMB-High)인 암 세포가 더 많은 면역 세포에 의해 인식됩니다.


TMB는 PD-L1과 다른 방법으로 적합한 환자군을 선별하여 더 다양한 환자 치료에 적용될 수 있을 것이라 기대하는 지표이며 MSI-High가 검출되는 비율보다 더 큰 비율을 차지하고 있어 더 많은 환자에 적용이 될 것이라고 기대하고 있습니다.


2020년 6월 키트루다(펨브롤리주맙, 머크)의 전이성 고형암 환자 치료를 위해 TMB-High가 적응증으로 최초 FDA 승인되면서 그 중요성과 효과를 인정받았습니다.

이 때, TMB-High를 10mutations/Mb 라고 정의하고 있으며 빠른 시일 내에 명확한 기준이 생길 것으로 예상할 뿐 아니라 TMB 역시 다양한 약제에서 적응증으로 승인 받아 앞으로 많은 처방에 이용될 것으로 기대되는 지표입니다.

출처 Sharabi, Andrew, et al. The oncologist (2017)



04. 세가지 지표 비교하기


세가지 지표 모두 체내 면역세포를 방해하고 있는 암 세포의 Neoantigen이 얼마나 많은가를 알려주기 위한 공통된 목표를 가진 지표이며 각자 다른 방법으로Neoantigen의 양을 계산하는 차별화된 전략을 가진 지표입니다.


세가지 지표는 각자 다른 집단의 적합한 환자군을 선별해냅니다. 아래 그림은 모든 암종에서, 그리고 각각의 암종에서 세가지 지표의 관계를 나타냅니다.

(A) all cancer types

(B) CRC

(C) endometrial cancer

(D) NSCLC

(E) melanoma

(F) ovarian surface epithelial carcinomas

(G) neuroendocrine tumors

(H) cervical cancer


출처 Vanderwalde, Ari, et al.

Cancer medicine (2018)







면역항암제 지표를 확인할 수 있는 검사는??

>> "비유전성 고형암 NGS 패널검사(TMB/MSI)" 알아보기 >>

>> "Guardant360(가던트360)" 알아보기 >>





#면역항암제#면역치료제#면역세포#항암제#암검사#비유전성고형암

#PD-L1#PD-1#TMB#TMBscore#TumorMutationBurden#MSI#MSIstatus#MSI-high#MSS#고형암#암#유전자검사#NGS패널검사#IHC#유전자돌연변이검사#ImmuneTherapy



GC녹십자지놈_kor_w.png

경기도 용인시 기흥구 이현로 30번길 107 16924

문의. gcgenome@gccorp.com 고객센터. 031-280-9900   Fax. 031-260-9087

©2020 by GC녹십자지놈.